לאחר אירועי הסרט השני, "שודדי הקאריביים: תיבה של איש מת", ויל טרנר, אליזבת' סוואן ושאר המלחים של הספינה בפיקודו של קפטן
ברבוסה יוצאים בחיפוש אחר קפטן ג'ק ספארו. ג'ק נבלע בסוף הסרט הקודם על ידי הקראקן, יצור מפלצתי שנשלט על ידי דיווי ג'ונס.
החיפושים לוקחים אותם אל המזרח הרחוק, המכונה גם "סוף העולם". בין לבין, יהיה מעורב שודד ים סיני בשם סאו פאנג שידריך את החבורה עד הגעתם לסוף העולם. במקביל לסיפורם, קוטלר בקט, שכעת תיבת לבו של דיווי ג'ונס נמצאת ברשותו, מתחיל להשתלט אט אט על הים.
במהלך הסרט מתגלה כי דייווי ג'ונס היה מאוהב במכשפת הוודו ששידכה לחבורה בסוף הסרט השני את קפטן ברבוסה. המכשפה היא לא אחרת מאשר קליפסו, אלת הים. היא נכלאה בגוף אנושי על ידי אסיפת 9 ראשי שודדי הים, כאשר דייווי ג'ונס הוא זה שהורה להם איך לעשות זאת, לאחר שאהבתו לקליפסו לא התאפשרה.
ברבוסה, ג'ק ספארו ואליזבת' סוואן מכנסים בפעם הרביעית בהיסטוריה את אסיפת שודדי הים. מטרתם הייתה לגרום לשודדי הים לשחרר את קליפסו מגופה האנושי, ובכך תעזור להם לנצח בקרב הסופי כנגד חברת הודו המזרחית הבריטית, אשר בראשותו של קוטלר בקט. הישיבה, לאחר מהומות אופייניות אשר במהלכן הופכת אליזבת' למלכת שודדי הים, מחליטה על שחרורה של קליפסו מגופה האנושי.
הקרב בין בריגדת חברת הודו המזרחית הבריטית לבין שודדי הים, מתנהל בכולו בקרב בין 'הפנינה השחורה' ל'הולנדי המעופף'. כתוצאה מהאירועים, נדקר ויל טרנר על ידי דייווי ג'ונס, אך ניצל בזכותם של ג'ק ואליזבת' אשר דוקרים את לבו של ג'ונס עם ידו של ויל טרנר. ספינת 'ההולנדי המעופף' חייבת להיות בעלת רב חובל, ומי שדוקר את לבו של הקפטן הנוכחי נעשה לקפטן - כלומר, ויל טרנר נעשה לקפטן של 'ההולנדי המעופף'.
בסיום, נפרד ויל טרנר מאהובתו אליזבת', שמקבלת מוויל את לבו המונח בתיבה תוך הבטחה שתשמור עליו.