בספרו "תולדות השיגעון בעידן התבונה" מנסה פוקו להתחקות אחר תפיסות שונות של השיגעון בתרבות המערבית, מסוד גדול ואפוף מסתורין
בימי הביניים והרנסאנס, למושא של כליאה והרחקה מן החברה בתקופה הקלאסית ועד למושא למחקר ולידע, דרך הפסיכיאטריה, בתקופה המודרנית. למעשה, משרטט פוקו את הקו המפריד, את קו הגבול בין המשוגע ללא משוגע, בין השפוי לבלתי שפוי, כשם שבימי הביניים נחלקה אוכלוסיית אירופה לשניים: לאנשים בריאים ולאנשים מצורעים. חלוקה זו, טוען פוקו, לא נעשתה לשם ריפוי. המצורעים בודדו מן האוכלוסייה הבריאה ונעזבו לגורלם. אקט זה הוא סימבולי וקשור היה בפולחן של טיהור. פוקו מתאר כיצד החל מהמאה ה-17 (תחילת התקופה הקלאסית), החליף המשוגע את המצורע בתפקיד של היות סמן הגבול בין הנורמלי לבין החריג, בין מה שייתכן ונכון לבין מה שהפוך ממנו. על ידי תיאור היסטורי של הפרקטיקות השונות והבנה של הראיות, פוקו מראה כיצד נוצר המושג "אדם"; כיצד דרך התבוננות על החריג ואפיונו, מגדיר האדם את עצמו, את נורמליותו.
לאחר הכחדתה של מחלת הצרעת נותרו באירופה הרבה בניינים ריקים שבהם שוכנו המצורעים. בניינים אלה הפכו, לאחר כ-200 שנה, למוסדות אשפוז של כל אותם "חריגים" שאיימו על הסדר החברתי הקיים, אנשי השוליים, שנוכחותם בחברה הבריאה היא בגדר שערורייה, בניהם פושעים, זונות,עניים, מובטלים וכמובן, משוגעים. לא הייתה הפרדה בין הקטגוריות השונות, שוב, משום שלא נעשה ניסיון לריפוי ותיקון של האוכלוסיות הללו, אלא הפרדה ובידוד כאקט של שחרור החברה מה"נגע" שצומח בקרבה. חלק מהבניינים הריקים היוו בהמשך את בית החולים הכללי בפאריז שהוקם בהוראת צו מלכותי, באפריל 1656. מבחינה היסטורית, לא היה זה צעד דרמטי ביותר, טוען פוקו, אך למעשה הוא מסמל את "הכליאה הגדולה" (באנגליה הוקם המוסד עוד בסוף המאה ה-16, ובגרמניה –בחצי הראשון של המאה ה-17). הכליאה בראשיתה, בכל רחבי אירופה, הייתה לאחד מהפתרונות שנתנה המאה ה-17 למשבר הכלכלי שנתן אותותיו בכל רחבי העולם. אולם הייתה לה גם משמעות נוספת, שלא קשורה לעתות המשבר: ערכה של העבודה מבחינה מוסרית, שהרי העוני נתפס כהיפוכה של זו ומקורו אינו טמון במשברים כלכליים, כי אם בהתרופפות המשמעת והתפרקות המוסר. הכלואים היו חייבים לעבוד על מנת שיביאו תועלת לרווחת הכל. הכליאה היא צעד אדמיניסטרטיבי, עניין "משטרתי", טוען פוקו, היא אמצעי זהירות חברתי, אך בתולדות השיגעון היא מציינת מאורע מכריע. זהו הרגע בו הופך השיגעון להימנות עם בעיותיה של החברה, כמו העוני, הפשע והזנות. בימי הביניים ועד לרנסאנס ניתנה לו החירות לבוא לידי ביטוי באין מפריע, "להתגלות באור היום". הוא הופיע כנושא ביצירות אומנות והיה כחידה הנוצרת בתוכה את כוחותיו הנסתרים של העולם. לא עוד. השיגעון הפך מושא לכליאה, להסתרה, וזאת על מנת למנוע שערורייה, להרחיק את הקלון.
ימי ה"כליאה הגדולה" התרחשו במקביל לעלייתה ופריחתה של תקופת ההשכלה שהעמידה את התבונה האנושית כמקור הבלבדי להכרת המציאות. ההנחה הבסיסית היא שבעולם שוררים סדר וחוקיות ורק השכל האנושי יוכל לפענח אותם. החברה הקלאסית זיהתה את השיגעון עם חוסר דעת ולכן הכליאה "ביקשה לגנוז את השיגעון, להכרית מן הסדר החברתי דמות שלא מצאה את מקומה בתוכו..". השיגעון נתפס כהיפוכה של התבונה, כדבר שלא יכול לדור עמה בכפיפה אחת. אין השיגעון איים על מעמדה של התבונה ונוכחותו בקרבה לא היוותה משום כפירה בה משום שהיא, בלשונו של פוקו, המלכה הטהורה והיא מולכת בחדוות הניצחון שהובטח לה מראש. פוקו מתאר את שיטות ה"טיפול" במשוגעים ואת תנאי מחייתם במוסדות האשפוז. הם הושמו בתאים עלובים שגודלם כשל צינוק, לרוב כפותים בשלשלאות ברזל; עירומים וחשופים לנשיכות העכברושים; מניחים להם להתבוסס בצואתם או לשהות ימים שלמים בתאים שהתמלאו במי גאות הנהר. התפרצויות אלימות של מאושפזים זכו לטיפול אכזרי יותר שאין בצדו ניסיון לתיקון והקניית משמעת, פשוט משום שאין במשוגע את היכולת להשתפר. זהו טיפול לשם ריסון, כשם שמרסנים חיה תוקפת. ההתייחסות אל המשוגע אינה התייחסות כאל בן-אדם יותר, הוא איננו גם אדם חולה, משום שהוא משולל כל יכולת תבונית שהיא היא המהות האנושית. מכאן שהמשוגע הוא גם בלתי מוסרי, שהי אמת המידה למוסר מעתה היא התבונה ולא גורם חיצוני אחר. היה זה גם ידוע, בתקופה הקלאסית, כי המשוגע יכול לעמוד בכל סוג של סבל: ברעב, קור, חום, כאב, ולא היה כל צורך להגן עליו. "מוזר הדבר" אומר פוקו ברוח התקופה, "שיבוש בינתו של המשוגע השיב לו את החסד הבלתי אמצעי של הטבע על ידי שהחזיר אותו למצב החיה".